X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis (2021)

Type of publication:
Journal article

Author(s):
Asselta R.; Paraboschi E.M.; Cardamone G.; Duga S.; Gerussi A.; Ciaccio A.; Cristoferi L.; D’Amato D.; Malinverno F.; Mancuso C.; Massironi S.; Milani C.; O’Donnell S.E.; Ronca V.; Barisani D.; Carbone M.; Invernizzi P.; Cordell H.J.; Mells G.F.; Sandford R.N.; Jones D.E.; Nakamura M.; Ueno K.; Tokunaga K.; Hitomi Y.; Kawashima M.; Nishida N.; Kawai Y.; Kohn S.-S.; Nagasaki M.; Gervais O.; Tanaka A.; Takikawa H.; Tang R.; Xiong M.; Li Z.; Shi Y.; Liu X.; Hirschfield G.; Siminovitch K.A.; Gershwin M.E.; Seldin M.F.; Walker E.; Xie G.; Mason A.; Myers R.; Peltekian K.; Ghent C.; Atkinson E.; Juran B.; Lazaridis K.; Lu Y.; Gu X.; Jing K.; Amos C.; Affronti A.; Brunetto M.; Coco B.; Spinzi G.; Elia G.; Ferrari C.; Lleo A.; Muratori L.; Muratori P.; Portincasa P.; Colli A.; Bruno S.; Colloredo G.; Azzaroli F.; Andreone P.; Bragazzi M.; Alvaro D.; Cardinale V.; Cazzagon N.; Rigamonti C.; Floreani A.; Rosina F.; Lampertico P.; Donato F.; Fagiuoli S.; Almasio P.L.; Giannini E.; Cursaro C.; Colombo M.; 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Citation:
Gastroenterology; Jun 2021; vol. 160 (no. 7); p. 2483

Abstract:
Background & Aims: Genome-wide association studies in primary biliary cholangitis (PBC) have failed to find X chromosome (chrX) variants associated with the disease. Here, we specifically explore the chrX contribution to PBC, a sexually dimorphic complex autoimmune disease. Method(s): We performed a chrX-wide association study, including genotype data from 5 genome-wide association studies (from Italy, United Kingdom, Canada, China, and Japan; 5244 case patients and 11,875 control individuals). Result(s): Single-marker association analyses found approximately 100 loci displaying P < 5 x 10-4, with the most significant being a signal within the OTUD5 gene (rs3027490; P = 4.80 x 10-6; odds ratio [OR], 1.39; 95% confidence interval [CI], 1.028-1.88; Japanese cohort). Although the transethnic meta-analysis evidenced only a suggestive signal (rs2239452, mapping within the PIM2 gene; OR, 1.17; 95% CI, 1.09-1.26; P = 9.93 x 10-8), the population-specific meta-analysis showed a genome-wide significant locus in East Asian individuals pointing to the same region (rs7059064, mapping within the GRIPAP1 gene; P = 6.2 x 10-9; OR, 1.33; 95% CI, 1.21-1.46). Indeed, rs7059064 tags a unique linkage disequilibrium block including 7 genes: TIMM17B, PQBP1, PIM2, SLC35A2, OTUD5, KCND1, and GRIPAP1, as well as a superenhancer (GH0XJ048933 within OTUD5) targeting all these genes. GH0XJ048933 is also predicted to target FOXP3, the main T-regulatory cell lineage specification factor. Consistently, OTUD5 and FOXP3 RNA levels were up-regulated in PBC case patients (1.75- and 1.64-fold, respectively). Conclusion(s): This work represents the first comprehensive study, to our knowledge, of the chrX contribution to the genetics of an autoimmune liver disease and shows a novel PBC-related genome-wide significant locus.

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